Hoàn cảnh mới buộc Lilo và những người bạn ngoài hành tinh của cô phải chia tay nhau trong khi Gantu và Tiến sĩ Van Hamsterviel tạo ra bản sao Stitch, Leroy, để chiếm lấy tất cả các thí nghiệm và chiếm lấy thiên hà.