Lấy bối cảnh cổ đại giả tưởng, Nhất Niệm Quan Sơn xoay quanh Nhậm Như Ý – tiền tả sứ Chu Y vệ của An Quốc, và đường chủ Ninh Viễn Chu của Ngô quốc An quốc. Vì một vài lý do, Như Ý lưu lạc đến Ngô Quốc và thành lập đội sứ thần Nghinh Đế. Sau đó, Như Ý cùng Ninh Viễn Châu (Lưu Vũ Ninh) và nhóm bạn có Vu Thập Tam phong lưu lãng tử, công chúa Dương Doanh, thiếu niên thông minh Nguyên Lộc, ngự tiền thị vệ Tiễn Chiêu bắt đầu hành trình đi sứ nhiều sóng gió, trải qua sinh tử, dần dần trưởng thành. Họ sẽ cùng nhau đối mặt với những sóng gió của cuộc chiến tranh giành quyền lực, những âm mưu nguy hiểm, những tình cảm yêu hận và cả trọng trách về giang sơn xã tắc…